ورغم شهرتها الكبيرة، كانت زيزي مصطفى من الفنانات اللاتي يُفضلن الابتعاد عن الإعلام، وحرصت على عدم الكشف عن تفاصيل حياتها الشخصية، التي مرت بعدد من المحطات العاطفية المعقدة، فقد تزوجت ثلاث مرات، وكان انشغالها الدائم بالتمثيل سببًا رئيسيًا في فشل تلك الزيجات.

بدأت حياتها الزوجية الأولى في سن مبكرة من مهندس بحري، وأنجبت منه ولدًا وبنتًا، لكن الخلافات المتكررة أدت إلى الانفصال. أما الزيجة الثانية فكانت من الفنان محمد خيري، بعد قصة حب طويلة، لكنها لم تدم طويلًا بسبب التزاماتها الفنية. وجاءت الزيجة الثالثة والأخيرة من الفنان يسري مصطفى عام 1982، إلا أن هذا الزواج أيضًا لم يستمر.

بعيدًا عن الفن، واجهت زيزي مصطفى أزمات متعددة في حياتها الخاصة، وكانت تعاني في سنواتها الأخيرة من مرض قلبي وعائي أثّر على حالتها الصحية. وقد شاركت في آخر أعمالها بمسلسل "راجل وست ستات" عام 2007، لكنها لم تستطع استكمال الحلقات بسبب تدهور حالتها.

رحلت الفنانة الهادئة عن عالمنا في 13 فبراير 2008، داخل منزلها بمنطقة مصر الجديدة، عن عمر ناهز 62 عامًا، تاركة خلفها مشوارًا فنيًا مميزًا سيظل حاضرًا في ذاكرة الفن المصري.